Fader Gabriel (Jeremy Irons) går ind i Guarani-landene i Sydamerika med det formål at omvende de indfødte i guarani-landende til kristendommen. Han får selskab af Rodrigo Mendoza (Robert De Niro), en reformert slavehandler, der søger forløsning. Da en traktat overfører jorden fra Spanien til Portugal, ønsker den portugisiske regering at fange de indfødte til slavearbejde. Mendoza og Gabriel beslutter sig for at forsvare missionen, men er uenige om, hvordan de skal udføre opgaven.